Kardiale CT-Diagnostik zur verbesserten Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse

Deutsches Ärzteblatt, 20.01.2023, Seite M 25

Raimund Erbel, Nils Lehmann, Sara Schramm, Börge Schmidt, Anika Hüsing, Bernd Kowall, Dirk M. Hermann, Janine Gronewold, Axel Schmermund, Stefan Möhlenkamp, Susanne Moebus, Dietrich Grönemeyer, Rainer Seibel, Andreas Stang, Karl-Heinz Jöckel

Die meisten kardiovaskulären Todesfälle werden durch Herzinfarkte verursacht (1, 2). Menschen, die daran versterben, erreichen oft nicht mehr das Krankenhaus, versterben plötzlich und unerwartet (3). Ein entsprechendes Ereignis findet sich in Bezug auf die Gesamtzahl der innerhalb von 28 Tagen an Herzinfarkt verstorbenen Patientinnen und Patienten in 60–80 % dieser Fälle, dieser Anteil erreicht > 90 % bei Menschen über 75 Jahre (4, e1, e2). Die Letalität des Schlaganfalls sinkt wie die des Herzinfarkts, ist aber bei älteren Menschen immer noch hoch (2).

Die koronare Atherosklerose bleibt über Jahrzehnte asymptomatisch, weil ein Remodelling der Gefäße eine drohende Einengung des Gefässlumens kompensiert, bis die Atheromfläche 40–50 % der Gefäßquerschnittfläche erreicht und das Lumen sich zunehmend verengt (5). Aus Atheromen und Fibroatheromen entstehen Plaquerupturen und -erosionen oder intramurale Hämatome – die Ursachen für akute Koronarsyndrome (6). Thromben und ausgewaschene Atherome führen zu Mikroembolien und Mikroinfarkten, Ursache akuter maligner Arrhythmien (6, e3, e4). Andere Ursachen sind dagegen selten (e5).

Bereits in frühen Stadien der Atherosklerose treten Koronargefäßverkalkungen auf. Diese können mit kardialer Computertomografie (CT) als Zeichen der subklinischen Atherosklerose nachgewiesen, lokalisiert und quantifiziert werden (7–9, e6–e9).

Um prospektiv zu zeigen, dass die kardiale CT-Diagnostik auch neuesten Risikoscores überlegen ist, wurden im Jahr 2000 die Heinz Nixdorf Recall (Risk Factors, Evaluation of Coronary Calcification, and Lifestyle)-Studie (HNR-Studie) (10) und die US-amerikanische MESA-Studie (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) (11) gestartet; beide ließen in ersten kurzen Verlaufsbeobachtungen über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren den zusätzlichen Nutzen des Herz-CT bei der individuellen kardialen Risikoabschätzung im Vergleich zu allgemeinen Risikoscores erkennen (12, 13, e11, e12). Bisher gibt es keine Langzeitstudien über 15 Jahre hinaus. Mit der HNR-Studie ist eine Verlaufsbeobachtung von herzgesunden Probanden über einen Zeitraum > 20 Jahre in Bezug auf kardiale und kardiovaskuläre Ereignisse möglich sowie die Abschätzung, in welchem Umfang die kardiale Bildgebung eine bessere Vorhersage individueller kardiovaskulärer Ereignisse ermöglichen kann.

Methode

Die HNR-Studie rekrutierte von 2000–2003 insgesamt 4 355 Probandinnen und Probanden (Grafik 1) ohne Zeichen einer koronaren Herzerkrankung oder eines Schlaganfalls in der Vorgeschichte, Alter 45–75 Jahre, aus den Städten Bochum, Essen und Mülheim; das Studienzentrum war in Essen, die Herz-CT-Untersuchungen wurden in Bochum und Mülheim durchgeführt (10, 14, 15, e13). Zwei vollständige Nachuntersuchungen erfolgten nach fünf (mit CT) und zehn Jahren (ohne CT). Jährliche postalische beziehungsweise telefonische Nachbefragungen erfolgen fortlaufend seit nunmehr bereits > 20 Jahren Die vorgelegte Arbeit stützt sich auf Daten von 4 154 der 4 355 Probandinnen und Probanden (53 % Frauen) (Grafik 1), die alle nach Aufnahme in die Studie mit Bestimmung der Risikofaktoren auch ein Herz-CT in den Jahren 2000–2003 erhielten (eMethodenteil).

Die Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Essen prüfte und genehmigte die Studie (AT: 99–69–1200 vom 12.05.1999), sodass anschließend die Freigabe durch das Bundesamt für Strahlenschutz erfolgte (10, 15, e6, e7).

Kardiovaskuläre Risikofaktoren

Bei den drei Untersuchungsterminen erfolgten Anamnese, computergestütztes Interview, anthropometrische Datenerhebungen, Blutdruckmessungen und Blutabnahmen (eMethodenteil) sowie Herz-CTs bei den ersten beiden Terminen (10, 15, e13–e24).

Die Befunde dienten zur Berechnung des ASCVD („atherosclerosis cardiovascular disease“)-Score, der sich auf identische Endpunkte im Vergleich zu unserer Studie in einer zehnjährigen Beobachtungszeit stützt (16, e25) und international anerkannt ist (17, e26). In einer deutschen Studie wurde die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos mit dem ASCVD-Score in der Primärprävention als geeignet angesehen (e27) und für die Anwendung in der deutschen Bevölkerung empfohlen (e27, e28). Das geschätzte Zehn-Jahres-Risiko wurde in Kategorien:

von 5 % bis von 7,5 % bis ≥ 20 % (hoch) unterteilt (e25). Das Herz-CT erfolgte als Teil der Studie bei 4 154 der 4 355 Probandinnen und Probanden ebenfalls von 2000–2003 mit einem Elektronenstrahl-CT ohne Kenntnis der Basisdaten der Probandinnen und Probanden (10, 15). Es wurde eine Bildakquisitionszeit von 100 ms, eine Schichtdicke von 3 mm und eine prospektive EKG-Triggerung genutzt. Aus den Dichtegraden und der Fläche wurde der Agatston-Score berechnet (e31, e32) und in die folgenden Kategorien nach den Ereignisraten eingeteilt:

CAC = 0 (niedrig) CAC > 0 bis CAC 100 bis CAC ≥ 400 (hoch) eingeteilt (12, 15, eMethodenteil). Die Ergebnisse des Herz-CTs wurden weder den Ärztinnen und Ärzten im Studienzentrum noch den Teilnehmerinnen und Teilnehmern mitgeteilt.

Endpunkte

Gemäß dem Studienprotokoll (10, 12) wurden nur harte primäre und sekundäre Endpunkte in die Analyse eingeschlossen. Für die Arbeit wurden die tödlichen und die nichttödlichen Herzinfarkte (primäre Endpunkte) und Schlaganfälle (sekundäre Endpunkte) gelistet und zusammen als kardiovaskuläre Ereignisse (CV) betrachtet, die durch ein externes unabhängiges Gutachtergremium (Vorsitz: Prof. Bode, Freiburg) seit 2004 kontinuierlich validiert wurden. Für die tödlichen und nichttödlichen Schlaganfälle wurde ein zusätzliches neurologisches Gutachtergremium gegründet (Vorsitz: Prof. Berger, Münster).

Statistik

Kontinuierliche Daten wurden je nach Verteilungseigenschaften durch Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (25. und 75. Perzentile) repräsentiert. Kategoriale Variablen wurden per Häufigkeit (N) und prozentualem Anteil (%) dargestellt. Unterschiede zwischen solchen Probandinnen und Probanden mit kardiovaskulären Ereignissen und ohne kardiovaskuläre Ereignisse wurden als Differenz mit 95-%-Konfidenzintervall (95-%-KI) dargestellt, wobei das Konfidenzintervall der beobachteten Verteilung entsprechend bestimmt wurde. Der ASCVD-Risikoscore für kardiovaskuläre Ereignisse wurde nach der „2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk“ (16) aus den Messwerten in der Erstuntersuchung der Probanden (2000–2003) bestimmt und gemäß der in unseren Studiendaten beobachteten Ereignishäufigkeit in 20 Jahren rekalibriert (eMethodenteil).

Kalibrierung und Diskriminierung sind entscheidende Gütekriterien für Risikoscores. Die Verbesserung der Diskriminierung des ASCVD-Score durch die Hinzunahme des CAC-Score wird anhand der Verbesserung des Diskriminierungspotenzials (Harrell’s C), der Netto-Verbesserung der Klassifizierung in etablierte Risikokategorien (NRI, „net reclassification improvement“) sowie der Verbesserung der Trennschärfe (IDI, „integrated discrimination improvement“) dargestellt (Details in Kasten 1 und eMethodenteil).

Ergebnisse

Kardiovaskuläre Ereignisse

Die demografischen Daten der Probandinnen und Probanden ohne kardiovaskuläres Ereignis und mit kardiovaskulärem Ereignis (20-Jahresinzidenz 11,0 %) sind in eTabelle 1 aufgeführt. Es ereigneten sich 267 Herzinfarkte und 191 Schlaganfälle, wovon 105 Herzinfarkte und neun Schlaganfälle tödlich waren (eTabellen 2 und 3 mit den demografischen Daten für Männer und Frauen getrennt). Probandinnen und Probanden mit Ereignis waren im Mittel circa fünf Jahre älter und zeigten bis auf das Gesamt- und LDL-Cholesterin bei allen anderen kardiovaskulären Risikofaktoren höhere Werte. Der ASCVD-Score war bei ihnen mehr als doppelt so hoch, der CAC-Score mehr als zehnfach höher. Einen CAC-Score ≥ 400 hatten 25,8 % der Teilnehmenden mit kardiovaskulärem Ereignis und 8 % ohne kardiovaskuläres Ereignis, bei Männern 31,6 % beziehungsweise 13,5 % und bei Frauen 14,9 % beziehungsweise 3,5 %.

Ein kardiovaskuläres Ereignis innerhalb der 20 Jahre beobachteten wir bei 8 von 57 Probandinnen und Probanden (14,0 %; 95-%-Konfidenzintervall: [5,0; 23,1]) mit dem höchsten ASCVD-Score verbunden mit einem CAC-Score = 0. War allerdings in dieser ASCVD-Risikogruppe der CAC-Score ≥ 400, so wurde bei 66 von 193 Teilnehmenden (34,2 % [27,5; 41,4]) ein kardiovaskuläres Ereignis registriert (eTabelle 4). In der niedrigsten ASCVD-Risikogruppe waren dies bei einem CAC-Score = 0 2,4 % [1,4; 3,7]; bei einem CAC-Score ≥ 400 waren dies 23,5 % [2,3; 35,8].

Bei 644 Personen (53,1 % Männer, Alter 63,8 ± 7,3 Jahre, Überlebenszeit 11,9 [7,5; 15,3] Jahre), die verstarben, lag definitiv kein kardiovaskuläres Ereignis vor. Ihr ASCVD-Score betrug 17,6 % ± 12,9 %. Ein CAC-Score ≥ 400 wurde bei 106 (16,5 %) Personen gefunden. Die genannten 644 Todesfälle wurden als sogenannte konkurrierende Ereignisse berücksichtigt (eMethodenteil).

Überleben ohne kardiovaskuläres Ereignis

Die Überlebenskurven (Grafiken 2 und 3, eGrafiken 1 und 2) verdeutlichen den zusätzlichen Informationsgewinn durch den CAC-Score, wenn er zum ASCVD-Score hinzugefügt und in die vier Risikogruppen aufgeteilt wird. Sichtbar die Abhängigkeit von der Höhe des jeweiligen CAC-Score besonders bei Frauen (Grafik 3, eGrafik 2).

Wird die Zeit bis zum Eintreten eines kardiovaskulären Ereignisses innerhalb von 20 Jahren betrachtet (Grafik 4, eTabelle 4), so wird der Zusatzgewinn durch die Bestimmung des CAC-Scores gegenüber dem ASCVD-Score deutlich und erscheint in den unteren Gruppen besonders stark. Besteht ein hohes ASCVD Risiko ≥ 20 %, ergibt sich für einen CAC-Score ≥ 400 eine Hazard Ratio (HR) von 18,66 [11,20; 31,09] für das Eintreten eines kardiovaskulären Ereignisses (Referenz: niedriges ASCVD-Risiko, CAC-Score = 0). Ist dagegen der CAC-Score = 0, fällt bei hohem ASCVD-Score die HR auf 6,59 [2,88; 15,05]. Aufgrund der noch niedrigeren Ereigniszahl in der Referenzgruppe bei den Frauen liegen die Werte für Männer niedriger (5,37 beziehungsweise 2,06) als für Frauen (35,74 beziehungsweise 10,52) (eTabelle 5, eTabelle 6).

Bewertung der Risikoscores und des CAC-Scores

Kalibrierung

Das Zehn-Jahres-ASCVD-Risiko – extrapoliert – auf 20 Jahre – überschätzt die Ereignisrate merklich (eGrafik 3). Ursachen könnten ein zwischen den USA und Deutschland unterschiedliches Basisrisiko oder auch die unterschiedlichen Erhebungszeiträume sein. Der ASCVD-Score für 20 Jahre wurde daher mit der in unserer Studie beobachteten Ereignisrate kalibriert, mit sehr gutem Ergebnis (ASCVD-Score, rekalibriert, eGrafik 3). Der neu berechnete ASCVD- plus CAC-Score zeigt eine exzellente Kalibrierung.

Diskriminierung

Wird für den gesamten 20-Jahres-Zeitraum der ASCVD-Score mit dem ASCVD- plus CAC-Score verglichen, zeigt sich ein Zuwachs der Diskriminierung in allen drei betrachteten Kennzahlen (eTabelle 7). Die bessere Fähigkeit zur Diskriminierung (Harrell’s C) blieb im Langzeitverlauf über fünf, zehn und 20 Jahre erhalten, war aber insgesamt in der Tendenz leicht rückläufig (Kasten 1, eTabelle 7) – bei Männern mit einer deutlichen Ausprägung (eGrafik 4), wohingegen bei Frauen auch nach 20 Jahren eine gleichbleibende Verbesserung mit dem ASCVD-Score plus CAC-Score im Vergleich zum ASCVD-Score zu verzeichnen war (eGrafik 5).

Netto-Verbesserung der Klassifizierung

Für das 20-Jahres-Risiko erreichte der ASCVD-Score plus CAC-Score im Vergleich zum ASCVD-Score eine Verbesserung der Klassifizierung (NRI) um 12,2 % [5,3; 18,1] (Tabelle 1a/b), bei Männern um 16,7 % [7,1; 24,1], bei Frauen um 9,6 % [−0,3; 21,3] (eTabellen 8 und 9). Bezogen auf grenzwertiges und intermediäres Risiko sahen wir 18,6 % Verbesserung und 16,9 % Verbesserung für das intermediäre Risiko (eTabellen 10a/b und 11a/b).

Verbesserung der Trennschärfe

Eine verbesserte Trennschärfe des ASCVD-Score plus CAC-Score gegenüber dem ASCVD-Score belegte der IDI-Wert („integrated discrimination improvement“) mit 0,027 [0,016; 0,043] für alle Teilnehmenden, 0,030 [0,014; 0,050] für Männer und 0,026 [0,008; 0,050] für Frauen.

Wertigkeit des ASCVD-Scores und ASCVD-Scores plus CAC-Score

Die Anzahl Personen, die benötigt wird, um ein Ereignis vorherzusagen („number needed to diagnose“, NND) berechnet sich als NND = 1/(Sensitivität + Spezifität − 1). Sensitivität (aus Tabelle 1a) und Spezifität (aus Tabelle 1b) der Scores bezüglich intermediärem oder hohem Risiko (≥ 14,4 %) können, wie in der Fußnote zur Tabelle ausgeführt, der Tabelle entnommen werden. Man erhält für den ASCVD-Score eine Anzahl von NND = 2,92 und für den ASCVD- plus CAC-Score eine um 11 % reduzierte NND = 2,60. Dies unterstreicht die genauere Vorhersage durch den ASCVD- plus CAC-Score.

Diskussion

Die Heinz Nixdorf Recall-Langzeitstudie zeigt, dass der Grad der Koronargefäßverkalkung auch nach 20 Jahren noch eine prädiktive Bedeutung für kardiovaskuläre Ereignisse besitzt. Der CAC-Score zusätzlich zum ASCVD-Score verbessert die Erkennung eines erhöhten individuellen kardiovaskulären Risikos nicht nur im Kurzzeit-, sondern auch im Langzeitverlauf. Der Unterschied bei der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Probandinnen und Probanden mit und ohne Koronargefäßverkalkungen wird im Laufe der Beobachtungszeit immer größer. Das kardiovaskuläre ereignisfreie Überleben für die 45- bis 75-jährigen Probandinnen und Probanden ohne Koronargefäßverkalkung erreicht nach 20 Jahren 82 % selbst bei sehr hohem Zehn-Jahres-ASCVD-Wert, fällt aber auf 62 % bei einem CAC-Score ≥ 400. Die Verbesserung der Risikoeinteilung durch Einbeziehung der Koronargefäßverkalkung erreicht 18,6 % bei Menschen mit einem ASCVD-Zehn-Jahres-Risiko von 5–20 %. Dieser Wert liegt über anderen Risikofaktoren, wie hs-CRP, HbA1c oder HDL-Cholesterin, die deutlich geringere Effekte zeigen (12). Daher ermöglicht die CAC-Score-Bestimmung zusätzlich zur Erfassung der Risikofaktoren eine ideale individuelle Entscheidung zur Therapie bei erhöhtem ASCVD-Score plus CAC-Score, aber Begrenzung auf die Lebensstiländerung bei niedrigem Risiko. Insbesondere bei mittlerem Risiko hilft der CAC-Score bei der Therapieentscheidung, je nach Herauf- oder Herabstufung des Risikos.

Kardiovaskuläres Risiko infolge von Gefäßverkalkung

Der Grad der Koronargefäßverkalkung ist eng mit dem kardiovaskulären Risiko verbunden (12, 13, e45–e51). Unsere gewählte CAC-Score-Kategorisierung wurde bereits bei vorherigen Studien eingesetzt (18–20). Die Daten zur Prävalenz der Koronargefäßverkalkung sind auch heute noch aktuell (Kasten 2).

Andere Studien nutzen CAC-Score > 300 als Maß für das höchste Risiko (13, 17, 21) oder die Grenzen CAC > 0 oder CAC > 100 (22–24). CAC-Score > 100 gilt als sehr hohes Risiko nach den ESC/EAS-Leitlinien (ESC, European Society of Cardiology; EAS, European Atherosclerosis Society), wenn LDL-C unter Statin-Therapie ≥ 158 mg/dL oder ≥ 78 mg/dL liegt mit dem Ziel, die gültigen Zielwerte LDL-C unter 55 mg/dL zu senken. Dazu ist meist eine Kombination aus Statinen mit anderen Substanzen notwendig (25, 26).

Auch Probandinnen und Probanden mit CAC-Score = 0 oder CAC-Score > 0 bis

Die Bedeutung des Koronargefäßverkalkungsgrades ist also nicht völlig unabhängig von Risikofaktoren. Umso erstaunlicher erscheint der Zugewinn der prädiktiven Güte sogar gegenüber der Bündelung der Risikofaktoren im aktuellen ASCVD-Score. Die ESC hat daher zwischenzeitlich den CAC-Score zur Reklassifizierung auf den Empfehlungsgrad IIb bei einer Evidenz von B gehoben, um die Risikoklassifizierung basierend auf den europäischen SCORE2-Score zu verbessen (26). Die amerikanischen Leitlinien haben den CAC-Score dagegen auf den Empfehlungsgrad IIa erhöht – und zwar für Menschen mit einem ASCVD-Score von 5–19,9 %, wenn eine Unsicherheit in Bezug auf eine notwendige dauerhafte Statintherapie besteht (27).

Verbesserung der Risikoabschätzung auf dem Boden des CAC-Scores

Als Maß für die Bewertung von neuen Risikomarkern wird gerne die Verbesserung der Klassifizierung (der NRI-Wert [„net reclassification improvement“]) genutzt (Kasten 1, eTabelle 7, eMethodenteil). In unseren ersten 5-Jahres-Analysen 2010 stand der ACSVD-Score nicht zur Verfügung, sodass wir den Framingham-Score heranzogen, der sich allerdings nur auf kardiale Ereignisse bezog (12). Die Verbesserung der Klassifizierung auf Basis der Koronargefäßverkalkung erreichte für ein Zehn-Jahres-Risiko von 6–20 % einen Wert von 21,7 % und für das Zehn-Jahres-Risiko von 10–20 % einen Wert von 30,6 % (12). Im Vergleich zum Framingham-Score scheint der ASCVD-Score eine deutlich verbesserte Risikoabschätzung zu erlauben, unter anderem, weil er nicht nur kardiale, sondern auch kardiovaskuläre Ereignisse berücksichtigt (16). Trotzdem führte die Berücksichtigung des Verkalkungsgrads immer noch zu einer Verbesserung der Klassifizierung von 18,6 % im 20-Jahres-Zeitraum, was den Wert des Herz-CT unterstreicht.

Limitationen der Studie

Die Ergebnisse der CT-Untersuchungen, das heißt der Kalk-Score (CAC), wurden zunächst den Probandinnenen und Probanden, Hausärzten und den Studienmitgliedern nicht mitgeteilt und erst nach fünf Jahren bekannt gegeben. Die Studie war nicht als eine präventive Interventionsstudie ausgelegt, sodass die Frage nicht beantwortet werden kann, ob die Mitteilung der Risikoklassifizierung an die Teilnehmer sich auf eine Reduktion der Ereignisse auswirkt. Dies wird aber sicherlich in Zukunft von der ROBINSCA-Studie beantwortet werden können (18, 28). Es liegen bereits Hinweise vor, dass die Präsentation einer Koronargefäßverkalkung Patientinnen und Patienten stimuliert, eine gesunde Lebensweise einzuhalten und verordnete Medikamente einzunehmen (23, 24).

Interventionsstudien sollten nun zeigen, ob eine solche Risikoabschätzung auch prospektiv die Ereignisraten senken kann und damit breitere Anwendung findet als bisher.

► Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter: www.aerzteblatt-international.de

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