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Herzinfarkt: Gen-Editor vermindert Reperfusionsschaden bei Mäusen

Ärzteblatt online, 13.01.2023

Die Genschere CRISPR-Cas9 und andere Gen-Editoren, die bisher vor allem als Mittel bei seltenen Genkrankheiten betrachtet werden, könnten auch zur Behandlung eines Herzinfarkts eingesetzt werden. US-Forscher zeigen in Science (2023; DOI: 10.1126/science.ade1105) an Mäusen, wie sich die nach einem Herzinfarkt auftretenden Schäden durch Ischämie und Reperfusion begrenzen lassen.

Die plötzliche Unterbrechung der Durchblutung, zu der es bei einem Herzinfarkt durch die Blockade einer Koronarie kommt, löst in den Herzmuskelzellen eine Reihe von Reaktionen aus, die den Gewebeschaden erhöhen können. Dazu gehört eine gesteigerte Aktivität von Ca2/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase IId (CaMKIId).

Das Enzym ist an der Regulierung der kardialen Signalübertragung beteiligt. Eine übermäßige Aktivierung führt zu Störungen der Kalzium-Homöostase, Entzündungen, Apoptose und Fibrosen. Störungen der CaMKIId sind an verschiedenen Herzerkrankungen beteiligt. Unter anderem vermehren sie den Gewebeschaden nach einem Herzinfarkt, was als Ischämie/Reperfusionsverletzung bezeichnet wird.

In den letzten Jahren sind eine Reihe von CaMKIId-Inhibitoren entwickelt worden. Sie haben sich jedoch bereits in den präklinischen Studien als toxisch erwiesen, weil es CaMKIId oder ähnliche Enzyme auch in anderen Organen gibt.

Eine Alternative zur pharmakologischen Blockade könnte die Ausschaltung des Gens mit der Genschere CRISPR-Cas9 oder einem Gen-Editor sein. Auch ein möglicher Angriffspunkt ist bekannt: Mäuse mit Mutationen, die an den Positionen 281 und 282 die Aminosäure Methionin austauschen, entwickeln seltener bestimmte Herzerkrankungen.

Ein Team um Eric Olson vom Southwestern Medical Center in Dallas hat einen Gen-Editor entwickelt, der genau diese Veränderung an Herzmuskelzellen verursachen kann. Die Forscher haben den Gen-Editor in ein Adenoassoziiertes Virus verpackt und Mäusen nach einem künstlich herbeigeführten Herzinfarkt in den geschädigten Herzmuskel injiziert.

Da die Gen-Editoren einige Zeit brauchen, bis sie ihre Aufgaben im Herzmuskel erledigt haben, trat die Wir­kung erst mit einer gewissen Verzögerung ein. Der Herzmuskel erholte sich langsam, aber nach 3 Wochen hatte die Herzleistung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) annähernd normale Werte erreicht. Die Tiere hatten den Herzinfarkt ohne Schäden überstanden, während in einer Kontrollgruppe eine Vergrößerung der Herzkammer (enddiastolischer Durchmesser) ein beginnendes chronisches Herzversagen anzeigte.

Die Behandlung könnte laut Olson ohne weiteres auf den Menschen übertragen werden. Die meisten Patien­ten werden nach einem Herzinfarkt mit einem Linksherzkatheter behandelt, um die Koronararterie von dem Blutgerinnsel zu befreien, das den Infarkt ausgelöst hat und um einen Stent zu implantieren.

Bei dieser Gelegenheit könnten die Gen-Editoren gezielt in die geschädigten Areale des Herzmuskels injiziert werden. Diese Technik ist bereits in klinischen Studien zur Stammzelltherapie erprobt worden, dort allerdings ohne nachhaltige Wirkung. Ob die Gen-Editoren erfolgreicher wären, könnte in klinischen Studien untersucht werden.

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